Die Bildung von Metastasen ist der Hauptgrund für die hohe Sterberate von Tumorpatienten. Genexpressionsanalysen in Melanomproben zeigten, dass der Transkriptionsfaktor E2F1 in Metastasen deutlich hochreguliert vorliegt. In dieser Arbeit wurde der Hyaluronsäure-Rezeptor RHAMM als ein E2F1-regulierter Faktor identifiziert, der die onkogene Funktion von E2F1 vermittelt, indem er als Co-Aktivator agiert. Die Interaktion beider Proteine am Fibronektin Promotor führt zur Transaktivierung und Anreicherung des extrazellulären Matrixproteins in der Tumorzellumgebung und zur Aktivierung des Integrin β1-FAK-Signalwegs. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Hemmung von E2F1 bzw. RHAMM die Extravasation von im Blutstrom zirkulierenden Tumorzellen in das Zielorgan und damit die Ausbildung pulmonaler Metastasen stark reduziert.
Metastases are the main cause of cancer-associated death, yet the molecular mechanism of this complex multi-step process remains unclear. Differential gene expression analyses in human melanoma tissues show clear up-regulation of the transcription factor E2F1 in metastases. In this study, we identified the hyaluronan-receptor RHAMM as a direct target of E2F1 that mediates tumor invasion and metastasis via acting as a transcriptional co-activator of E2F1. Interaction of E2F1 and RHAMM at the fibronectin promoter increases expression and secretion of this extracellular matrix protein into the surrounding environment, leading to activation of integrin β1-FAK signaling. Moreover, depletion of E2F1 or RHAMM inhibits extravasation of circulating tumor cells and metastasis formation in distant organs.