Das maligne Melanom stellt ein gravierendes Gesundheitsproblem mit geringen Therapieoptionen dar, was die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien unabdingbar macht. Der Transkriptionsfaktor E2F1 ist maßgeblich an der Metastasierung beteiligt. Allerdings sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen nicht hinreichend geklärt. In dieser Arbeit wurde das miRNA-224/452-Cluster identifiziert, das direkt durch E2F1 aktiviert wird und dessen verstärkte Expression zur epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), Migration und Invasivität von Melanomzellen führt. Durch die miR-224/452-Inhibition in invasiven Tumorzellen konnte die Ausbildung pulmonaler Metastasen im Mausmodell signifikant reduziert werden. Dabei wurde der Metastasierungssuppressor TXNIP als neues Zielgen des miR-224/452-Clusters ermittelt und dessen funktionelle Bedeutung für die pro-metastatische Aktivität der miRNAs validiert. Der Verlust der TXNIP-Expression bei hohem E2F1-Gehalt konnte in metastasier enden Tumoren von Melanom-Patienten nachgewiesen werden. Daher ist die Aktivierung der miR-224/452-TXNIP-Achse durch E2F1 essentiell für die Progression des malignen Melanoms und offenbart damit eine neue therapeutische Interventionsmöglichkeit.
Malignant melanoma represents a serious health issue with limited treatment options which makes the development of innovative therapeutic strategies mandatory. Recent findings from our lab demonstrated that the transcription factor E2F1 is an important mediator of metastasis. However the underlying molecular mechanisms are not entirely clarified. In this work, we identified the miR-224/452 cluster, which is directly activated by E2F1 and uncovered that its enhanced expression induces epithelial-mesenchymal transition (EMT), migration and invasion in melanoma cells. MiR-224/452 inhibition in invasive cells significantly reduced the development of lung metastases in mice. In this regard, we identified the metastasis suppressor TXNIP as a novel target of miR-224/452 and validated its functional relevance for the pro-metastatic activity of these miRNAs. Loss of TXNIP expression in the presence of high E2F1 levels was confirmed in metastatic tumors of melanoma patients. Thus, a ctivation of the miR-224/452-TXNIP axis by E2F1 is essential for progression of malignant melanoma and offers new therapeutic avenues.