Pankreaskarzinome zählen trotz verbesserter Therapiekonzepte noch immer zu den Tumorerkrankungen mit der schlechtesten Prognose und zeigen eine steigende Inzidenz. Bei der Entwicklung neuer Therapiekonzepte finden neben konventionellen Ansätzen, zunehmend auch immuntherapeutische Strategien Anwendung. Diese verfolgen das Ziel eine tumorantigenspezifische Immunantwort zu induzieren und dadurch eine protektive Immunität gegenüber residuellen Tumorzellen sowie Metastasen zu vermitteln.
Ausgangspunkt der vorliegenden Arbeit war die Hypothese, dass durch gezielte mikrobielle Infektionen effektive zelluläre Immunantworten vom Th1-Typ induziert werden können. Als Modellorganismus wurden Bakterien der Gattung S. pyogenes bezüglich ihrer Einsetzbarkeit als aktives Immuntherapeutikum untersucht. Die in vitro Untersuchungen ergaben, dass der Wildtypstamm M49 die stärkste zytotoxische Aktivität gegenüber Pankreaskarzinomzellen humanen und murinen Ursprungs besitzt. Im Rahmen von in vivo Studien am syngenen Panc02-Tumormodell zeigte sich dann, dass sowohl die vitale Form des Wildtypstammes M49, als auch dessen nichtinfektiöses Lysat durch Induktion proinflammatorischer Th1-Zytokine (G-CSF, TNF-α, IFN-γ) und der daraus resultierenden systemischen Aktivierung, spezifischer antitumoraler Immunantworten (T-Zellen, Makrophagen, NK-Zellen) zur Regression von Tumoren führt. Darüber hinaus konnte durch die bakterielle Immuntherapie ein immunologisches Gedächtnis ses generiert werden, wodurch spezifische Effektorzellen (CD8+ T-Zellen) in der Lage waren, eine deutliche Verzögerung des Panc02-Wachstums nach wiederholter Tumorzellapplikation in vivo zu vermitteln. Dadurch wurde die Basis für die Weiterentwicklung dieser aktiven antitumoralen Immuntherapie geschaffen.
Despite numerous novel therapeutic approaches no adequate treatment is currently available for patients suffering from pancreatic cancer. Given this dismal prognosis, cancer immunotherapy aiming to stimulate the immune system to restore its ability to recognize and respond to residual tumor cells may be a useful complement to conventional anticancer strategies. Hence, this study addressed the potential of Streptococcus pyogenes as antitumor agent in vitro and in vivo in the syngeneic Panc02 pancreatic carcinoma mouse model. These experiments revealed that wildtype M49 exerted severe cytotoxic reactivity towards pancreatic carcinoma cells of murine and human origin. Subsequent in vivo studies demonstrated that wildtype M49 as well as its uninfectious lysate affect pancreatic carcinoma growth. This antitumoral effect was accompanied by both the direct lytic activity of bacteria and accordingly their components towards tumor cells and a sustained elevation of systemic levels of proinflammatory cytokines (G-CSF, IFN-γ, TNF-α) followed by systemic activation of immune response mechanisms. Lymphocytes obtained from treated mice specifically recognized syngeneic tumor cells in IFN-γ-ELISpot and most importantly in cellular cytotoxicity assays, indicating a tumor-specific immune response.This last outcome allows for the activation of tumor-specific effector cells resulting in partial protective immunity against Panc02 cells.