Die vorliegende Arbeit präsentiert umfassende Daten zur hepatischen Architektur, Mikrozirkulation und zellulären Integrität während des Regenerationsprozesses nach 70%-iger Leberresektion. Im Modell der partiellen Hepatektomie (PH) wird in der Restleber eine regenerative Antwort induziert, wobei es bereits innerhalb einer Stunde zur verstärkten Transkription zahlreicher Gene kommt, deren Expression in normalem Lebergewebe nicht oder nur in geringem Maße nachweisbar ist. Die frühen physiologischen Mechanismen, welche die kompensatorische Leberregeneration nach PH auslösen, sind Gegenstand derzeitiger Forschung. Diskutiert werden metabolische und hämodynamische Faktoren. Die Bedeutung der Kupffer Zellen (KC) in diesem Prozess ist bisher kontrovers diskutiert und nur unzureichend verstanden.
Mit der vorliegenden Studie wurde eine entscheidende Rolle der KC für die Regulation des Regenerationsprozesses deutlich. So konnten wir zeigen, dass die Stimulation der hepatozellulären Proliferation maßgeblich von einer intakten KC-spezifischen NF-κB-Aktivität und nachfolgender Freisetzung pro-mitogener Stimuli, wie TNF-α und IL-6, abhängt. Darüber hinaus scheinen die KC durch die Modulation vasoaktiver Enzymsysteme an der Regulation des intrahepatischen Blutflusses und des intravaskulären Scherstresses als Triggermechanismus der Leberregeneration beteiligt zu sein.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die KC eine duale Rolle in der Leberregeneration spielen, indem sie die zelluläre Proliferation einerseits direkt über humorale Faktoren und andererseits indirekt durch die Aufrechterhaltung einer adäquaten intrahepatischen Mikrozirkulation stimulieren.
This study presents comprehensive data on hepatic architecture, microcirculation and cell integrity during liver regeneration after 70% resection. After partial hepatectomy (PH) a regenerative response is induced in the remnant parenchyma, associated with an increased expression of a diverse number of genes. The early signals which trigger liver regeneration after PH are the purpose of ongoing studies. Particular emphasis is given on metabolic and hemodynamic signals. Herein, however, the function of Kupffer cells (KC) is controversially discussed and not fully understood.
Investigating liver regeneration in animals following selective elimination of KC by liposomal encapsulated clodronate, we provide strong evidence that KC-dependent molecular mechanisms seem to be mandatory for the regeneration process. KC turn out to be essential for intact liver regeneration by stimulating cellular proliferation via NF-κB activation and effector downstream signals, such as TNF-α und IL-6 release. Additionally, with respect to their expression and modulation of vasoactive enzyme systems, KC are considered to be crucial for the local control of hepatic sinusoidal blood flow and intrahepatic shear stress as an initial trigger of hepatic proliferation. Collectively, our results suggest that KC play a dual role in liver regeneration by promoting cellular proliferation via humoral factors and by maintaining tissue microcirculation.