Die chronische Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) gilt als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Durch den Nachweis einer erhöhten p73-Expression, insbesondere der N-terminal trunkierten deltaTAp73-Isoformen in primären Lebertumoren im Vergleich mit gesundem Gewebe, wird eine entscheidende Rolle von p73 in der Karzinogenese vermutet. In dieser Arbeit wurde der molekulare Mechanismus der p73-vermittelten Regulation der HBV cp/EII-Transkription aufgeklärt.
Die ektope und endogene Expression des Tumorsuppressors TAp73 führt zur signifikanten Repression der cp/EII-Aktivität und HBc-Expression in p53-negativen Leberkarzinom-Zelllinien. Im Gegensatz dazu resultierte die Überexpression von deltaTAp73 in der Aktivierung des cp/EII und einer erhöhten HBc-Expression. Die TAp73-vermittelte Repression der cp/EII-Aktivität wurde durch potentiell onkogenes deltaTAp73 vollständig aufgehoben. Sowohl für die Transaktivierungs-kompetente TAp73- als auch die Transaktivierungs-defiziente deltaTAp73-Isoform wurde eine direkte Interaktion mit Sp1, einem wichtigen Regulator der HBV-Genexpression, nachgewiesen. Nur TAp73 unterbindet die Bindung von Sp1 an den cp/EII, wobei der deltaTAp73-Sp1 enthaltene Komplex weiter DNA-gebunden bleibt.
Weiterhin ist der hemmende Effekt von p53/p73 auf die HBc-Expression mit der Inhibition der viralen Replikation assoziiert, während die deltaTAp73-vermittelte cp/EII-Aktivierung sowie Erhöhung der HBc-Expression nicht zur Beeinflussung der Replikation führt. Zusammengefasst bestätigen diese Ergebnisse die direkte Interaktion der entsprechenden p73-Isoform (TA-Domäne im Vergleich zu deltaTA) mit Sp1 als ursächlichen Mechanismus der unterschiedlichen Beeinflussung der HBc-Expression und lassen einen neuen Mechanismus vermuten, durch den onkogenes deltaTAp73 den karzinogenen Prozess in Hepatozyten verstärken kann.