The Wnt/ß-catenin pathway is known to be involved in neural stem cell self-renewal and neuronal differentiation. Further understanding of this neurogenesis is a prerequisite of cell replacement therapies in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease. In this context, the role of Wnt/ß-catenin signaling during neuronal differentiation of human neural progenitor cells was studied in this thesis. The results presented herein indicate that: (1) Wnt/ß-catenin signaling is directly controlling the degree of neuronal differentiation due to the fact that (2) the committed neuronal progenitor cells are stronger influenced by active Wnt-signaling which (3) is mediated by altered cell cycle exit or re-entry which controls the number of neuronal progenitor cells. The comparizon with the embryonic mouse in vivo model showed that (4) this Wnt-dependent control of neuronal differentiation is also present in the developing midbrain during dopaminergic differentiation. Therefore, this study substantiates the presently limited knowledge about neurogenesis in human cell models and shows parallels between the mechanistic knowledge based on rodent models and the use of human neural stem cells for cell replacement strategies in neurodegenerative diseases.
Der Wnt/ß-Catenin-signalweg beeinflusst die Differenzierung von Stammzellen und die Neurogenese. Eine genauere Kenntnis über diese Differenzierungsvorgänge ist daher maßgeblich für erfolgreiche Zellersatz-therapien für neuro-degenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson. Vor diesem Hintergrund wurde der Wnt/ß-Catenin-Signalweg während der neuronalen Differenzierung von humanen neuralen Vorläuferzellen untersucht. Die Resultate zeigen, dass: (1) die Aktivität des Signalweges direkt das Ausmaß neuronaler Differenzierung steuert, was durch (2) eine stärkere Wnt-abhängige Aktivierbarkeit der programmierten Vorläuferzellen zu erklären ist. Dies bewirkt eine (3) verstärkte Zellteilung dieser Population was somit zu einer erhöhten Anzahl von Nervenzellen führt. Der Vergleich mit den in vivo Mechanismen im embryonalen Maushirn zeigt, dass (4) die Wnt-Signalwegaktivität während der dopaminergen Differenzierung sowohl in vitro als auch in vivo ansteigt und somit die Differenzierungsvorgänge beider Modelle vergleichbar sind. Daher erweitert diese Arbeit den zur Zeit limitierten Kenntnisstand über die Differenzierungsvorgänge in humanen Stammzellmodellen und zeigt Parallelen zwischen der bekannten Mechanismen aus Nagertiermodellen und dem menschlichen Zellsystem, was für verbesserte und zielgenauere Ansätze in der Zellersatztherapie von Bedeutung ist.