Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät

Institut für Biowissenschaften

Fachgebiet: Molekularbiologie

Betreuer: Prof. Dr. Dr. Brigitte M. Pützer



David Engelmann
(e-mail: david.engelmann@med.uni-rostock.de )

The Ambivalent Nature of E2F1 in Drug Induced Cell Death and Tumor Progression

Der Transkriptionsfaktor E2F1 ist ein Regulator von Genen der Zellzyklusprogression, Apoptose und Differenzierung. Die Deregulation der E2F1-Aktivität wird als Landmarke der Krebsentstehung bezeichnet. E2F1 ist das einzige Mitglied der E2F-Familie, welches sowohl als Tumorsuppressor und auch als Onkogen wirkt. Um diesen paradoxen Umstand aufzuklären, untersuchten wir zellkontextabhängig die tumorsupprimierenden sowie die onkogenen Eigenschaften von E2F1. In p53-defizienten Tumorzellen konnten wir zeigen, dass E2F1 zur Chemosensibilisierung führt und identifizierten proapoptotische Zielgene, welche diesen tumorsupprimierenden Effekt vermitteln. Dabei überraschte, dass genotoxische Behandlungen der Zellen gleichzeitig zur Hochregulierung von E2F1-abhängigen Onkogenen führen, und wir vermuten daher eine Bedeutung von E2F1 bei der Ausbildung von Resistenzen gegenüber chemotherapeutischer Behandlung. Sowohl in vitro als auch in einem Mausmodell stellte sich heraus, dass die E2F1-Expression bei Zellen des Malignen Melanoms entscheidend für deren Invasivität und Metastasierung ist. Infolge haben wir unter anderem den EGF-Rezeptor, welcher eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression spielt, als ein direktes E2F1-Zielgen identifiziert. Diese neu entdeckte Funktion von E2F1 während der Tumorprogression geht mit dem Verlust seiner Tumorsuppressorfunktion einher. Dieser Zusammenhang lässt den Schluss zu, dass chemotherapeutische Behandlung bei fortgeschrittener Malignität von Tumoren deren Ausbreitung eher fördert anstatt sie zu verhindern.

The transcription factor E2F1 regulates genes required for cell cycle progression, apoptosis and differentiation. Deregulation of E2F1 activity is a hallmark of human cancer. E2F1 is the only member of the E2F family acting as both, an oncogene and a tumor suppressor. In order to understand this paradox behavior, we investigated the tumor suppressor and oncogenic capabilities of E2F1 in a cell context-dependent manner. We could show that E2F1 leads to chemosensitization of p53-deficient cancer cells and identified proapoptotic target genes mediating this effect. Surprisingly, genotoxic treatments also led to the upregulation of E2F1-dependent oncogenes, suggesting a possible role for E2F1 in chemoresistance. We found that E2F1 expression is crucial for invasion and metastasis of malignant melanoma cells in vitro and in a mouse model. Amongst others, we identified as direct E2F1 target the EGF-receptor, which has key functions in tumor progression. This novel survival function of E2F1 is associated with a loss of its tumor suppressor activity, suggesting that genotoxic treatment of advanced tumors might promote cancer progression rather than prevent its dissemination.