Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät

Institut für Biowissenschaften

Fachgebiet: Tierphysiologie

Betreuer: Prof. Dr. Dieter G. Weiss



Martina Sombetzki
(e-mail: martina.sombetzki@uni-rostock.de )

"24-nor-Ursodeoxycholsäure – eine neue antiinflammatorische und antifibrotische Behandlungsstrategie zur Verbesserung der entzündungsassoziierten Leberfibrose im Mausmodell der Schistosoma mansoni Infektion."

Die immunologischen Vorgänge während der Infektion mit Schistosoma mansoni (S. mansoni) sind sehr komplex. Die entzündlichen und profibrotischen „Schlüsselmomente“ verlaufen weitgehend voneinander getrennt und sind trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet noch nicht vollständig aufgeklärt. Während der Infektion mit S. mansoni kommt es durch die im Lebergewebe festsitzenden Eier zu einer massiven, granulomatösen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung der Leber. Portaler Hochdruck, Aszites und Ösophagus-Varizenblutungen sind die Folge. Eine antihelminthische Therapie mit dem Goldstandard Praziquantel führt zur Beseitigung der adulten Würmer, wirkt aber nicht gegen die in den feinen Lebersinusoiden festsitzenden Eier und die daraus resultierenden, oben geschilderten Komplikationen, welche das späte Krankheitsbild der Schistosomiasis darstellen. Daher besteht die dringende Notwendigkeit, eine wirkungsvolle, antifibrotische Therapie der S. mansoni Infektion zu entwickeln. In der vorliegenden Arbeit wurde das Krankheitsbild der granulomatösen Leberfibrose während der S. mansoni Infektion aus einer neuen Perspektive, basierend auf der Gallengangsschädigung und dem Gallensäuretransport verbunden mit einer neuen Gallensäure-Therapie, betrachtet.

Ziel dieser Arbeit war es, (A) die Beeinflussung von Gallengangsepithelzellen durch die granulomatöse Entzündung in der Leber mit S. mansoni infizierten Mäusen zu charakterisieren und darüber hinaus zu untersuchen, inwieweit geschädigtes Gallengangsepithel zur Fibrosierung der Leber beiträgt. (B) Darüber hinaus sollte untersucht werden, welche Rolle der Gallensäurerezeptor Farnesoid X Rezeptor (FXR), als neuer potentieller Fibrosemodulator (Fiorucci et al. 2005), in der Fibrogenese der S. mansoni Infektion spielt. (C) Des Weiteren sollte geprüft werden, ob die neue, künstliche Gallensäure 24-nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA), welche bereits in einem Mausmodell mit biliärer Fibrose (Mdr2/Abcb4 knock-out) hohe antiinflammatorische und antifibrotische Wirkung zeigte (Fickert et al. 2006), auch im Mausmodell der S. mansoni Infektion zur einer Verbesserung der granulomatösen Fibrose beiträgt.

In dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass • im zeitlichen Verlauf der chronischen S. mansoni Infektion die direkte Beteiligung geschädigter Gallengänge als treibende Kraft für die Fibrosierung der Leber ausgeschlossen werden kann. Die starke Beeinflussung der Gallengänge (duktuläre Proliferation, Verdrängung) wurde ca. 24 Wochen nach Infektion deutlich und erscheint als Folge der platznehmenden Zunahme der Granulomzahl und -größe in der Leber. • eine hepatische Fibrose, ohne primär biliären Hintergrund, wie sie die S. mansoni Infektion darstellt, nicht durch das Ausschalten des FXR beeinflusst wird. • eine 4-wöchige Behandlung mit norUDCA eine starke antiinflammatorische und antifibrotische Wirkung im Vergleich zur herkömmlichen Gallensäure Ursodeoxycholsäure (UDCA) hatte. Die Behandlung mit norUDCA führte zur Reduktion der Granulomgröße und der hepatischen Fibrose. In Bezug auf die Entzündungsreaktion ruft auch die Behandlung mit UDCA eine Reduktion der Expression proinflammatorischer Zytokine der T-Helferzellen vom Subtyp 1 (Th1), wie TNF-α, INF-γ und IL-1β hervor. Diese Reduktion hat aber keine Auswirkung auf die Th2-gesteuerte Granulomformation oder die Leberfibrose. Die antifibrotische Wirkung von norUDCA richtet sich gegen die Th2 gesteuerte Immunantwort.