Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) wird durch dominant-aktivierende Mutationen im RET-Protoonkogen verursacht und ist verantwortlich für die Entwicklung der multiplen endokrinen Neoplasien Typ 2A und 2B. Diese hoch aggressiven Tumore sind dabei durch eine frühe Metastasierung gekennzeichnet. In dieser Arbeit gelang die Identifizierung der hochregulierten, onkogenen miR-182 in MTC-Patientenproben und in Tumorzelllinien mit RET-Mutationen. Neben Aufklärung der miR-182 Induktion über eine RET-abhängige Aktivierung von NF-κB wurde auch deren prägender Einfluss auf die Invasivität von Schilddrüsenzellen verifiziert. Nach Ermittlung von HES1 als neues miR-182-Zielgen konnte dessen Verlust in MTC-Proben und RET-Onkogen exprimierenden Zelllinien nachgewiesen, sowie die funktionelle Bedeutung hinsichtlich der Zellmigration im Schilddrüsenmodel validiert werden. Wesentlich ist ebenfalls die hier gewonnene Erkenntnis, dass die miR-182 vermittelte Repression von HES1 zu der bisher ungeklärten Depletion des MTC-Tumorsuppressors Notch1 beiträgt. Somit ist die Aktivierung der RET/NF-κB/miR-182/HES1/Notch1-Achse maßgeblich an der Progression des aggressiven MTC beteiligt und eröffnet neue therapeutische Ansätze RET-Onkogen-assoziierter metastasierender Tumore.
Medullary thyroid carcinoma (MTC) is caused by dominant-activating mutations in the RET proto-oncogene and responsible for the development of multiple endocrine neoplasia type 2A and 2B. These highly aggressive tumors show strong tendencies for early metastasis. In this work, we found an upregulation of miR-182 in MTC patient samples and tumor-derived cell lines harboring mutated RET. The induction of oncogenic miR-182 was mediated via a RET-dependent activation of NF-κB and the enhanced miR-182 expression promoted invasive properties of thyroid cells. Moreover, HES1 could be identified as a novel target of miR-182. We confirmed the loss of HES1 in MTC samples as well as in cell lines expressing oncogenic RET and validated its functional relevance for cell motility in vitro. Importantly, miR-182 mediated loss of HES1 expression led to a decrease of Notch1 and, in this regard, revealed for the first time a mechanism for the unexplained depletion of this tumor suppressor in MTC. Thus, the activation of the RET/NF-κB/miR-182/HES1/Notch1-axis is essential for the progression of aggressive MTC and offers new possibilities to treat RET oncogene associated metastatic cancer.