Somatische Mutationen oder aberrante Regulationen B-Zell Rezeptor assoziierter Kinasen wie die Spleen Tyrosin Kinase (SYK) oder epigenetischer Regulatoren wie Proteine der Bromodomänen und extraterminale Domänen (BET)-Familie stellen bei hämatologischen Neoplasien vielversprechende therapeutische Zielstrukturen zielgerichteter Therapien dar.
Ziel der hier vorliegenden Arbeit war zunächst die Evaluation von SYK als therapeutisches Target in humanen Vorläuferzellen der B-akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL). Die anschließende spezifische SYK Inhibition mittels Entospletinib induzierte anti-proliferative Effekte und eine substanzinduzierte Genexpressionsänderung. Weiterhin erfolgte die Evaluation einer Kombinationsstrategie von Entospletinib mittels simultaner BET Inhibition durch AZD5153 (isoform-spezifische bivalente Inhibition) oder I BET151 (pan-BET Inhibition) in humanen und caninen B-Zell Lymphom-Zelllinien. In einem in vitro basiertem Ansatz wurden zell- und molekularbiologische Parameter nach Einzelsubtanz- und Kombinationsexposition ermittelt. Beide BET Einzelsubstanzen induzierten dosis- und zeitabhängig, signifikante anti-proliferative Effekte in den humanen und caninen B-Lymphom-Zelllinien. Die anschließende Kombinationsinhibition von SYK und BET verstärkte die anti-proliferativen Effekte synergistisch und induzierte einen Zellzyklusarrest ohne die Beeinflussung der Apoptose. Gesamt-Transkriptomanalysen zeigten eine gesteigerte Genexpressionsänderung nach der Kombinationsexposition von Entospletinib und AZD5153 im Vergleich zu den beiden Einzelsubstanzen. Außerdem konnte eine kombinationsspezifische Gensignatur identifiziert werden. Gene Ontology Enrichment Analysen konnten zeigen, dass vorrangig zellbiologische Prozesse wie die DNA Replikation und Zellteilung durch die Kombination beeinflusst werden.
Mit der vorliegenden Promotionsarbeit wurde SYK als potentielles therapeutisches Target in Vorläufer B-ALL Zelllinien und weiterhin eine vielversprechende Kombination in humanen und caninen B-Lymphom-Zelllinien identifiziert. Durch die Kombinationsstrategie konnten synergistische Effekte auf zellbiologische Parameter und eine kombinationsspezifische Genmodulation nachgewiesen werden.