Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene Immuntherapien zu testen, um Mismatch-Reparatur-Defiziente (dMMR) Tumoren zu behandeln. Bei Männern sind hMLH1 und hMSH2 die am häufigsten betroffenen Gene, die zur Auslösung und Entstehung von hoch immunogenen dMMR-assoziierten Tumoren führen. Folglich nutzen wir zwei präklinische Mausmodelle, die entweder einen konstitutionellen (Mlh1) oder einen konditionellen (Msh2) Knock-out tragen. Diese Mäuse entwickeln beinahe zu 100% spontan Tumore und können daher für therapeutische als auch prophylaktische Versuchsansätze eingesetzt werden. Bei der Immuntherapie handelt es sich um eine moderne Form der Anti-Tumor-Therapie, mit dem Ziel der Stimulierung und Aktivierung des körpereigenen Immunsystems, um den Tumor selbstständig zu bekämpfen.
Zur Verhinderung von Resistenzmechanismen und zur Verbesserung der Therapie, wurden verschiedene Kombinationsansätze getestet inklusive Tumorvakzinen, Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-L1), klassischer Chemotherapie oder dem Cyklin-abhängigen Kinase-Inhibitor Abemaciclib. Es wurden die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben, das Tumorwachstum, den Immunstatus und das Tumormikromilieu untersucht.
Durch die Gabe verschiedener Kombinationstherapien konnte das Überleben signifikant verlängert werden. In allen Therapieansätzen wurden erhöhte Level an Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten und reduzierte Level an Myeloiden Suppressorzellen nachgewiesen.
Zusammenfassend konnten vielversprechende Therapien zur Behandlung von dMMR-assoziierten Tumorentitäten gefunden werden.