Ein neues P-chirales Synthon wurde auf einfache und effiziente Weise entwickelt, das im Vergleich zu Literaturatomen elektronisch unterschiedliche P-Atome trägt. Das neue P-chirale Synthon (dargestellt als P*-2 in Abbildung 26) kann leicht in zwei Schritten ausgehend von kommerziell erhältlichem rac-Chlorphosphin und chiralen primären Aminen in zwei Schritten synthetisiert werden. Optisch reines P*-2 lässt sich leicht über eine einfache Umkristallisation des Diastereomerengemisches aus Pentan/Heptan isolieren. Die weitere Derivatisierung des P-chiralen Synthons mit verschiedenen Chlorphosphiten (atropisomer, axial-chiral oder Rückgrat-chiral) führte zu einer Bibliothek von gemischten Donor-P-P-Liganden mit engem Bisswinkel. Zunächst wurde ein Satz chiraler P-P-Liganden mit achiralen, sperrigen Bisphenol- und 1,1′-Bi-2-Naphthol-Substituenten synthetisiert und auf die Rh-katalysierte asymmetrische Hydrierung von funktionalisierten Olefinen angewendet. Beim Vergleich der Diastereomeren- und Enantiomerenpaare der Liganden wurde auch ein starker Match/Mismatch-Effekt festgestellt. Moderate Enantioselektivität (bis zu 32 %) wurde bei der Rhodium-katalysierten Hydrierung von Itaconaten beobachtet, wohingegen ausgezeichnete ee-Werte (bis zu 96 %) bei der Verwendung von Dehydroaminosäuren als Substraten beobachtet wurden. Einzelheiten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.
Ein kleiner Satz von P-P-Liganden mit engem Bisswinkel wurde unter Verwendung eines billigen Aminoalkohols mit Rückgratchiralität (als Betti-Base bezeichnet) entwickelt. Zum ersten Mal haben wir zwei elektronisch unterschiedliche P-stereogene Synthons über eine stereospezifische Reaktion in einen Liganden eingebaut. Der Ligand enthält fünf Stereozentren im Rückgrat, darunter zwei P-stereogene Zentren. Ein Match-Mismatch-Effekt wurde auch bei der Rh-katalysierten asymmetrischen Hydrierung und der Pd-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitution beobachtet. Mehrere α-Aminosäurederivate wurden mit hervorragenden ee-Werten (>99 %) in quantitativen Ausbeuten synthetisiert. Moderater ee (74 %) wurde bei der allylischen Substitution von Diphenylallylacetat mit Dimethylmalonat als Nucleophil beobachtet. Einzelheiten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.
Die neu entwickelte Ligandenbibliothek (JoSoPhos) wurde auch bei der Synthese eines aktiven Arzneimittels (Rasagilin, Anti-Parkinson-Therapeutikum) eingesetzt. Interessanterweise wurde ein Unterschied im Koordinationsverhalten (das einen direkten Einfluss auf das katalytische Verhalten hatte) zwischen Liganden gefunden, abhängig von der sterischen Hinderung an einem der Phosphoratome. Dies konnte mit Hilfe der 1D- und 2D-NMR-Spektroskopie nachgewiesen werden. Die asymmetrische Synthese von Rasagilin erfolgte über eine enantioselektive Hydrierung (mit Rh/JoSoPhos-Katalysator) als Schlüsselschritt, gefolgt von Hydrolyse des Amids und Propargylierung in 79 % isolierter Ausbeute und >99 % ee. Mehrere andere α-Alkyl- oder α-Arylamine/Amin-Derivate wurden ebenfalls durch asymmetrische Enamid-Hydrierung unter Verwendung des JoSoPhos-Liganden bis zu >99 % ee hergestellt. Eine Reihe von chiralen cyclischen Amiden wurde mit ausgezeichneten ee-Werten hergestellt. Isotopenmarkierungsexperimente zeigten, dass die Rh/JoSoPhos-katalysierte asymmetrische Hydrierung ein isomerisierungsfreier asymmetrischer direkter Hydrierungsprozess (ADH) mit molekularem Wasserstoff ist (Imid-Enamid-Tautomerisierung). Eine Reihe von chiralen primären Aminen wurde auch durch asymmetrische Hydrierung der Enamide mit anschließender Deacylierung hergestellt. Die Detailarbeit ist in Abschnitt 5.3 beschrieben.
Für die enantioselektive Hydrierung trisubstituierter carbocyclischer Olefine mit kommerziell erhältlichen Bisphosphinen wurde ein Kobalt-basierter Katalysator entwickelt. Für die Herstellung von chiralen Amiden wurden ausgezeichnete ee-Werte (bis zu 99 %) erhalten. Vorläufige mechanistische Studien, basierend auf EPR und Massenspektroskopie, zeigten das Vorhandensein einer Kobaltspezies mit hohem Spin (S=3/2) während des gesamten Katalysezyklus. Es wird vorgeschlagen, dass die Hydrierung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung über einen Sigma-Bindungsmetatheseweg verläuft. Die Detailarbeit ist in Abschnitt 5.4 beschrieben.
Die direkte asymmetrische reduktive Aminierung von biobasierter Lävulinsäure (LA) wurde mit einem leicht verfügbaren chiralen Ru-Bisphosphin-Katalysator erreicht. Auf diese Weise wurde chirales 5-Methyl-pyrrolidinon in 89 % isolierter Ausbeute mit bis zu 96 % ee in Trifluorethanol synthetisiert. Auch Methyllevulinat (ML), ein Nebenprodukt aus der industriellen Synthese von 2,5-Furandcarbonsäure (FDCA), konnte auf ähnliche Weise in das chirale Pyrrolidinon überführt werden. Basierend auf Isotopenmarkierungs- und Massenspektroskopie-Experimenten schlagen wir vor, dass das chirale Lactam über eine Imin-Enamin-Tautomerisierung/Cyclisierung gefolgt von einer asymmetrischen Hydrierung des cyclischen Enamids gebildet wird. Die Detailarbeit ist in Abschnitt 5.5 beschrieben.